Forum - التتراسيكلينات Tetracycline

التتراسيكلينات Tetracycline

التتراسيكلينات

هو مجموعة كبيرة من الأدوية تتشابه في الفاعلية و التركيبالكيميائي. الكلوتتراسيكلين ، الذي تم فصله من ستربتومَيّسيس إيروفاشيّنس ، ظهر سنة1948. الأوكسي تتراسيكلين ، المُشتق من ستربتومَيّسيس رَيموزيز ، ظهر سنة1950. التتراسيكلين ، الذي تم الحصول عليه بالنزع المُحَفّز للهيدروجين منالكلورتتراسيكلين ، أصبح متوافراً سنة 1953. الديميكلوسيكلين تم الحصول عليه بنزعالميثيل من الكلورتتراسيكلين.

التركيب الكيميائي:

كل التتراسيكليناتلها تركيب كيميائي أساسي. التتراسيكلينات الحرة هي مواد متبلرة متذبذبة شحيحةالذوبان. التتراسيكلينات متوافرة في صورة أملاح
هيدروكلوريد الأكثر ذوباناً ،محاليلها تكون حمضية و تكون ثابتة باستثناء محلولالكلورتتراسيكلين.
التتراسيكلينات خالبة للأيونات المعدنية ثنائية التكافئ وتتداخل مع امتصاصهم و فاعليتهم.
الجليسلسيكلينات هي مُشتقات جليسيل - أميديةمُخلّقَة من المينوسيكلين. هذه التعديل في التركيب الكيميائي ينتج مركبات لا تتأثربأهم آليتين لمقاومة التتراسيكلين : الحماية الريبوسومية و الإخراج النشط. و لذلك ،هذه المركبات تكون فعالة ضد الهوائيات و اللاهوائيات موجبة و سالبة الجرام سواءكانوا حساسين أو مقاومين للتتراسيكلين ، مع أقل تركيز مُثبط بمعدل 25,~5, مليجرام/مل.
الجليسيلسيكلينات غير متوافرة الآن للاستخدام الطبي و لكنهن مرشحاتللتطوير الدوائي.

الفاعلية ضد البكتيريا:

التتراسيكلينات هي مضاداتحيوية واسعة المجال تثبط تخليق البروتين . هن كابحات للبكتيريا للعديد من البكتيرياموجبة و سالبة الجرام ، متضمنة الهوائيات ، الريكيتسيات ، الكلاميديات ،الميكوبلازمات و الأشكال ل ، و كذلك يكن فعالات ضد بعض البروتوزوات مثلالأميبييات.
فاعلية معظم التتراسيكلينات المُضادة للبكتيريا تكون متشابهة ماعداأن السلالات المقاومة للتراسيكلين من الممكن أن تكون حساسة للمونوسيكلين ، الذييُنقل ببطء بواسطة المضخة المسئولة عن المقاومة. الفروق في الفاعلية العلاجية تكونطفيفة و ترجع بصورة كبيرة إلى طرق الامتصاص ، التوزيع و إخراج كلدواء.
التتراسيكلينات تدخل الكائنات الدقيقة جزئياً عن طريق الإنتشار و جزء آخرعن طريق عملية إنتقال نشط تعتمد على الطاقة . الخلايا الحساسة تركز الدواء داخلالخلية. و بمجرد دخوله ، يقوم التتراسيكلين بالإرتباط رجعياً بالوحدة الفرعية 30 سالخاصة بالريبوسوم البكتيري و يُغلق إرتباط آر.إن.إي الناقل المرتبط بسلسلة الأمينوأسيل بالموقع المُستقبل على آر.إن.إي الرسول المرتبط بالمركب الريبوسومي و هذا يمنعإضافة الأحماض الأمينية للبيبتيد النامي.

المقاومة:

آليات المقاومةضد التتراسيكلين تم وصفهم على إنهم:

1-
قلة تراكم الدواء داخل الخلية و هذايرجع إلى دخول ضعيف أو إخراج زائد عن طريق مضخة بروتينية نشطة.

2-
حمايةريبوسومية و ترجع إلى إنتاج بروتينات تمنع إرتباط التتراسيكلينبالريبوسوم.

3-
الإبطال الإنزيمي لفاعلية التتراسيكلينات.

أهم آليةمقاومة هي إنتاج مضخة إخراج. إن المضخة البروتينية يتم تشفيرها على بلازميد و يمكنأن تٌنقل عن طريق النقل بالطاقة أو الإقتران. و لإن هذه البلازميدات تشفر جيناتمقاومة ضد أدوية آخرى مثل الأمينوجليكوزيدات ، السلفوناميدات و الكلورامفينيكول ،فإن مقاومة التتراسيكلين تكون مؤشر على مقاومة العديد من الأدويةالآخرى.

حركية الدواء:

التتراسيكلينات تختلف في امتصاصها بعدتناولها بالفم و في إزالتها من الجسم. الإمتصاص بعد التناول بالفم يكون 30% تقريباً بالنسبة للكلوراتتراسيكلين ، 60~70% للتتراسيكلين ، أوكسي تتراسيكلين ،ديميكلوسيكلين و الميثاسيكلين. و يكون 95~100% للدوكسي سيكلين و المينوسيكلين. يبقيجزء من الجرعة الفمية للتراسيكلين في تجويف القناة الهضمية ، و هذا الجزء منالتتراسيكلين يغير من الفلورا البكتيرية ، و يخرج في البراز.
الامتصاص يحدث فيالجزء العلوي من الأمعاء الدقيقة و يَضعف في وجود الطعام - ماعدا الدوكسي سيكلين والمينوسيكلين - و كذلك يضعف في وجود الكاتيونات ثنائية التكافؤ - الكالسيوم ،الماغنيسيوم و الحديد و كذلك الألمونيوم - و في وجود منتجات الألبان و مضاداتالحموضة التي تحتوي على كاتيونات متعددة التكافؤات و كذلك يضعف امتصاص التتراسيكلينفي الوسط القلوي.
محاليل التتراسيكلينات ذات البَفَرّ الخاص تُركب للاستعمالالوريدي. التتراسيكلينات نسب إرتباطها ببروتين الدم 40~80%.
الجرعات الفمية لـ500 مجم من التتراسيكلين هيدروكلوريد أو الأوكسي تتراسيكلين كل 6 ساعات تعطي أعلىمستويات تركيز في الدم تبلغ 4~6 مليجرام/مل. جرعة 200 مجم من الدوكسي سيكلين أوالمينوسيكلين تعطي أعلى مستويات تبلغ 2~4 مليجرام/مل.
الحقن الوريديللتتراسيكلينات يعطي مستويات تركيز أعلى إلي حد ما و لكن مؤقتاً و ليس بصفة دائمة. التتراسيكلينات تتوزع على نطاق واسع في أنسجة و سوائل الجسم ماعدا السائل المخيالشوكي الذي تبلغ نسبة التركيز فيه 10~25% من نسبة التركيز فيالدم.
المينوسيكلين يعطي مستويات عالية جداً في الدموع و اللعاب و هذه يجعلهمفيداً لعلاج الإلتهاب السحائي في فترة الحضانة.
التتراسيكلينات تخترق المشيمة وتصل للجنين و كذلك تُفرز في لبن الرضاعة. و كنتيجة لكون التتراسيكلينات خالبةللكالسيوم ، تقوم بالارتباط بالعظام و الأسنان النامية وتدميرهما.
يقوم كل منالكربامَزِبين ، الفينيتوين ، الباربيتيورات و شرب الكحوليات المزمن بتقصير عمر نصفالدوكسي سيكلين بنسبة 50% عن طريق تحفيز الإنزيمات الكبدية التي تمثلالدواء.
التتراسيكلينات تخرج أساساً في أفرازات الصفراء و البول. تركيزاتها فيالصفراء تتعدي تلك الموجودة في الدم بعشرة أضعاف. جزء من الدواء المُخرج في الصفراءيعاد امتصاصه من الأمعاء ( الدورة الدموية البابية الكبدية ) و يشارك في حفظ مستوىتركيزه بالدم.
10~50%
من مختلف أنواع التتراسيكلينات تخرج في البول و يتم ذلكبصورة أساسية عن طريق الترشيح الكبيبي.
10~40%
من الدواء في الجسم يخرج فيالبراز. الدوكسي سيكلين - علي النقيض من باقي التتراسيكلينات - يُزال من الجسمبآلية غير بولية ، و لا يتراكم بصورة كبيرة في حالة الفشل الكلوي ، و لا يحتاج إليضبط الجرعة و ذلك يجعله التتراسيكلين المُفضل إختياره في حالة ضعف وظائفالكلي.

التتراسيكلينات تُصنف:

1-
قصيرة المفعول ( عمر النصف 6~8ساعات ) : الكلوراتتراسيكلين ، التتراسيكلين و الأوكسي تتراسيكلين.

2-
متوسطة المفعول ( عمر النصف 12 ساعة ) : الديميكلوسيكلين و الميثاسيكلين.

3-
طويلة المفعول ( عمر النصف 12~18 ساعة ) : الدوكسي سيكلين والمينوسيكلين.

إن الامتصاص شبة الكامل و الإخراج البطئ للدوكسي سيكلين والمينوسيكلين يسمح بتعاطي جرعة واحدة يومياً.

الاستعمالات الطبية:

المضاد الحيوي التتراسيكليني يكون الدواء المفضل إختياره في علاج العدوىالتي تسببها الميوكوبلازما نومينياي ، الكلاميديات ، الريكيتسيات و بعضالسبيروشيتات. يتم استخدام التتراسيكلينات في تركيبة مع أدوية آخرى لعلاج قرحةالمعدة أو الإثنى عشر التي تسببها الهيلوبكتر بيلوري.
من الممكن استعمالالتتراسيكلينات في علاج العدوى التي تسببها بكتريا متنوعة موجبة و سالبة الجراممتضمنة عدوي الضمة ( الفيبريو ) ، و ذلك في حالة إذا كان الكائن الدقيق غيرمقاوم.
في حالة الكوليرا ، التتراسيكلينات توقف انتشار الفيبريوات ، و لكن تظهرمقاومة للتراسيكلينات عندما تتحول الكوليرا إلي وباء.
التتراسيكلينات تظل فعالةفي معظم عدوى الكلاميديا ، متضمنة الأمراض المُنتقلة جنسياً.
التتراسيكلينات لايُنصح بها الآن لعلاج السيلان لظهور المقاومة ضدها.
المضاد الحيوي التتراسيكليني- عادة في تركيبة مع أمينوجليكوزيد - يُوصى بها لعلاج الطاعون ، التولاريميا والحمى المالطية. التتراسيكلينات يتم استخدامها آحياناً في علاج الأمراض البروتوزوية، مثل الأمراض التي ترجع إلى إنتاميبا هستوليتيكا أو البلازموديمفلاشيباريّم.
الاستخدامات الآخرى تتضمن حب الشباب ، تضاعف إلتهاب الرئة ، ذاتالرئة المعدية ، مرض اللايم ، الحمى المنتكسة ، داء الشعيرات الدقيقة و بعض الأمراضالميوكوبكتيرية الغير تيوبركلوزيزية مثل ميوكوبكتيريّم مارينوم.
التتراسيكليناتكانت تُستخدم في السابق لعلاج العديد من الأمراض الشائعة ، و تتضمن إلتهاب المعدة والأمعاء ، ذات الرئة ( غير ذات الرئة الميوكوبلازمي أو الكلاميدي ) ، عدوى المسالكالبولية. و على الرغم من ذلك فإن العديد من سلالات البكتيريا التي تسبب هذه الأمراضآنفة الذكر مقاومة الآن ، و العديد من المضادات الحيوية الآخرى حلت محلالتتراسيكلينات.
المينوسيكلين ، 200 مجم يومياً بالفم لمدة 5 أيام ، يستطيع أنيقضي على الالتهاب السحائي في فترة الحضانة ، و لكن بسبب الأعراض الجانبية و مقاومةالعديد من سلالات المننجوكوكاي ، الريفامبين هو المُفضل.
الديميكلوسيكلين يُثبطتأثيرADH في الأنابيب البولية و قد تم استخدامه لعلاج الأفراز الطفيف للـADH أوالبيبتيدات المشابهة بسبب سرطانات معينة.

1-
الاستعمال بالفم : إن الجرعةالفمية للتراسيكلينات التي تفرز بسرعة ، مكافئة لتتراسيكلين هيدروكلوريد تكون25,~5, جرام أربع مرات يومياً للكبار و 20~40 جرام/كجم/يوم للأطفال 8 سنوات أوأكبر.و بالنسبة للعدوى الرئيسية الخطيرة ، يتم وصف جرعة أعلى ، على الأقل في الأيامالأولي القليلة من العلاج.
الجرعة اليومية للديميكلوسيكلين أو الميثاسيكلين هي600 مجم و الجرعة اليومية للدوكسي سيكلين 100 جرام مرة أو مرتين باليوم ، وللمينوسيكلين 100 جرام مرة أو مرتين باليوم.
الدوكسي سيكلين هو التتراسيكلينالمُفضل إختياره لأنه يمكن استعماله مرة يومياً و لإن امتصاصه لا يتأثر بالطعامبصورة كبيرة. كل التتراسيكلينات خالبة للمعادن ولا واحد منهم يجب أن يُعطى مع اللبن، مضادات الحموضة أو كبريتات الحديد.
لتجنب ترسبه على العظام أو الأسنان النامية، التتراسيكلينات يجب تجنبها للسيدات الحوامل أو للأطفال تحت 8 سنوات.

2-
الاستعمال بالحقن : العديد من التتراسيكلينات متاحة للحقن الوريدي بجرعات 1,~5, جرام كل 6~12 ساعة ( مثل الجرعات الفمية ) ، على حسب المضاد الحيوي. الحقن العضليغير مستحب بسبب الآلم في موضع الحقن. الدوكسي سيكلين هو الدواء المفضل ، على جرعات100 مجم كل 12~24 ساعة.

الآثار الجانبية:

تفاعلات الحساسية المفرطة- مثل الحمى عند تناول الدواء أو الطفح الجلدي - غير شائعة بعد تناولالتتراسيكلينات. معظم الآثار الرجعية ترجع إلي سمية مباشرة للدواء أو تغيير فيالفلورا البكتيرية.

1-
الآثار الجانبية على القناة الهضمية:

غثيان ،ترجيع ، إسهال هي أكثر الأسباب شيوعاً لتوقف العلاج بالتتراسيكلين. هذه الآثارمرتبطة بالتهيج الموضعي لمسالك الأمعاء.
الغثيان ، سوء التغذية و الإسهال منالممكن التحكم فيهم عن طريق تناول الدواء مع الطعام أو مع الكاربوكسي سيليلوز ،تقليل جرعة الدواء أو إيقاف تناول الدواء.
التتراسيكلينات تغير الفلورا الطبيعيةبتثبيط الكائنات الكاليفورمية الحساسة ، و النمو المفرط للسودومونس ، البروتس ،الستافيلوكوكاس ، الكاليفورم المقاومة للتتراسيكلينات ، الكلوستريديا و الكانديدا. و هذا يستطيع أن ينتج عنه اضطرابات في وظائف الأمعاء ، حكة شرجية ، عدوى كانديدافمية أو مهبلية أو إلتهاب القولون مع صدمة تفضي للموت. إلتهاب القولون زائف الغشاءالذي تسببه الكلوستريديم ديفيسيل يجب علاجه بالميترونيدازول.

2-
الهيكلالعظمي الأسنان:

التتراسيكلينات ترتبط بالكالسيوم المترسب علي العظام والأسنان المتكونة حديثاً في الأطفال الصغار. عندما يعطى الدواء آثناء الحمل ،يمكنها أن تترسب على أسنان الجنين و يؤدي إلي لمعان فسفوري للأسنان ، ضياع اللون وتآكل المينا. يمكنها أيضاً أن تترسب على العظام ، حيث من الممكن أن تسبب تشوية أوتثبيط نموها. إذا تم إعطاء الدواء للأطفال تحت 8 سنوات لفترة طويلة ، تغييراتمماثلة يمكن أن تحدث.

3-
تسمم الكبد:

التتراسيكلينات يمكن أن تضربوظيفة الكبد ، خصوصاً آثناء الحمل ، في المرضى الذين لديهم ضعف في وظائف الكبد أوعندما يُعطى وريدياً بجرعات عالية. تم النشر عن حالات تليّف كبدي بجرعات يومية من 4جرام فأكثر وريدياً.

4-
تسمم الكلى:

الحماض لأنبوبي البولي والإصابات البولية الآخرى التي تسبب إحتباس النيتروجين ترتبط باستعمال مستحضراتالتتراسيكلين القديمة. التتراسيكلينات التي تُعطى مع مُدر للبول يمكن أن تسببإحتباس النيتروجين. التتراسيكلينات باستثناء الدوكسي سيكلين يمكن أن تتراكملمستويات سامة في مرضى لديهم ضعف في وظائف الكلى.

5-
تسمم الأنسجة الموضعي:

الحقن الوريدي يمكن أن يسبب تجلط وريدي. الحقن العضلي يسبب تهيج موضعيمؤلم و يجب تجنبه.

6-
حساسية الضوء:

استعمال التتراسيكلين الرئيسي ،خصوصاً الديميكلوسيكلين ، يمكن أن يزيد الحساسية لضوء الشمس أو الضوء فوق البنفسجي، خصوصاً في الأفراد ذوي البشرة الفاتحة.

7-
التفاعلات الدهليزية( Vestibular reactions ) :

الدوار ، الدوخة ، الغثيان و الترجيع تم ملاحظتهمبصورة خاصة مع استعمال الدوكسي سيكلين بجرعات أعلى من 100 مجم. و مع استعمال200~400 مجم/يوم من المينوسيكلين ، 35~70% من المرضى سيعانون من هذهالتفاعلات.

الآثار الجانبية و الإجتماعية لفرط الاستعمال:

الاستعمالواسع النطاق للتراسيكلينات للأمراض الطفيفة آدى إلى ظهور المقاومة حتى بين الأجناسالتي كانت حساسة جداً في يوم من الأيام مثل النوموكوكاي ، الستافيلوكوكاي والمجموعة أ من الستربتوكوكاي.
التتراسيكلينات اُستخدمت على نطاق واسع في غذاءالحيوانات لزيادة النمو. و هذه الممارسة شاركت في الإنتشار المتزايد بإطراد لمقاومةالتتراسيكلينات بين البكتيريا المعوية و البلازميدات التي تشفر جينات مقاومة كلالتتراسيكلينات.

اما البنسلينات
كل البنيسيلينات لديها نفس التركيبالكيميائي الأساسي ، حلقة تحتوي علي الكبريت و النيتروجين متصلة بحلقة البيتالاكتامالتي تحمل مجموعة أمينية ثانوية . المجموعات التي تستبدل تتصل بالمجموعة الأمينية.
إن بقاء نواة البنيسيلين التي هي حمض 6-أمينو بنيسيلانيك بنفس تركيبهاالكيميائي بدون تحلل أو تكسير مهم جدا لفاعلية البنيسيلينات . فلو تم مثلا تكسيرحلقة البيتالاكتام عن طريق إنزيم البيتالاكتاميز البكتيري فإن المركب الناتج - حمضالبنيسيلويك - غير فعال ضد البكتيريا.


التصنيف
تختلف البنيسيليناتفيما بينها في المجموعات التي تستبدل علي المجموعة الأمينية ، و هذا الإختلاف فيالمجموعات البديلة هو الذي يحدد الصفات الدوائية و فاعلية المركب الناتج. البنيسيلينات تصنف في ثلاث مجموعات ، في كل مجموعة مركبات تتصف بالثبات النسبي فيالوسط الحامضي و لذلك يمكن تعاطيها عن طريق الفم مثل: بنيسيلين ف ، ديكلوكساسيلين وأموكسيسيلين


المجموعة الأولي ( البنيسيلينات) : مثل بنيسيلين ج ،هذه المجموعة لديها اكثر فاعلية ضد البكتريا موجبة الجرام ، الكرويات سالبة الجرامو البكتريا اللاهوائية التي لا تفرز إنزيم البيتالاكتاميز . و لكن لديها فاعليةقليلة ضد العصيات سالبة الجرام . هذه المجموعة تتحلل بإنزيم البيتالاكتاميز

المجموعة الثانية ( مضادات الستافيلوكوكاي ) : مثل نافسيلين ، هذهالمجموعة تقاوم البيتالاكتاميز الذي تفرزه بكتريا الستافيلوكوكاي . هذه المجموعة منالمضادات الحيوية فعالة ضد ستافيلوكوكاي و ستربتوكوكاي و لكنها غير فعالة ضدانتيروكوكاي ، البكتريا اللاهوائية و العصيات و الكرويات سالبةالجرام.

المجموعة الثالثة ( البنيسيلينات واسعة المجال ) : مثل الأمبيسيلينو البنيسيلينات المضادة للسيدومون ، هذه المجموعة لديها نفس مجال فاعلية البنيسيلينو لكنها لديها فاعلية أكثر ضد الكائنات الدقيقة سالبة الجرام . هذه المجموعة تتحللبالبيتالاكتاميزات.